Trên một con đường đi qua Prosperity, một thị trấn mỏ yên bình thuộc bang Arizona, Mỹ, một chiếc xe tải chở hóa chất di chuyển khá nặng nề. Trong lúc tránh một con thỏ, người tài xế đánh mạnh vô lăng khiến chiếc xe dạt vào vệ đường. Một thùng hóa chất văng ra khỏi thùng xe và lăn xuống một đoạn dốc đầy cát, nơi sinh sống của hàng trăm côn trùng. Những chất độc nhanh chóng gây ô nhiễm cái ao gần đó và khu vực xung quanh. Joshua, một người đàn ông chuyên sưu tầm nhện độc, thường xuyên tới khu vực này và là người duy nhất cảm nhận được những biến đổi bất thường.

Vài ngày sau, một cậu bé tên Mike Parker tới thăm Joshua. Ông ta tỏ ra phấn khích khi cho Mike xem những con nhện có kích thước ngoại cỡ mà mình bắt được, đặc biệt là một con nhện cái cực lớn tên Orb Weaver có nguồn gốc từ rừng Amazon. Ngay khi Mike đi khỏi, một con nhện thuộc giống Tarantula (có nhiều lông và kích thước cơ thể lớn) thoát ra khỏi lồng và cắn Joshua. Nọc độc của nó khiến cơ thể ông cứng đờ và đổ xuống một lồng nhện. Ngay lập tức lũ nhện phun tơ xung quanh cơ thể Joshua và xơi tái ông. Sau đó chúng lớn nhanh như thổi.

Mẹ của Mike là Sam Parker, cảnh sát trưởng của thị trấn, còn cha cậu đã chết từ lâu. Chị gái cậu, Ashley Parker, yêu Bret, con trai của thị trưởng Wade. Cảnh sát trưởng Sam không thích Bret vì anh chàng này cầm đầu một nhóm đua xe mô tô, nhưng hiềm nỗi cô con gái của bà lại mê tốc độ. Vì thế, việc duy nhất mà bà có thể làm là phạt tiền mấy tay quái xế mỗi khi nhìn thấy chúng phóng xe. Trong bối cảnh ngày càng có nhiều người rời bỏ thị trấn, ngài thị trưởng muốn bán các mỏ quặng và rời dân cư tới nơi khác để sinh sống. Chỉ có một người duy nhất phản đối ý tưởng của Wade. Đó là Chris McCormick, người có mối quan hệ tình ái với cảnh sát trưởng Sam.

Mike quay trở lại nhà Joshua và phát hiện thấy cả chủ nhà và lũ nhện đã biến mất. Cậu nhìn thấy một chân nhện khổng lồ ở lối vào một mỏ quặng và quả quyết với Chris rằng lũ côn trùng đã phát triển tới kích cỡ khủng khiếp. Ban đầu Chris tỏ ra hoài nghi về giả thiết của Mike. Trong khi đó thì các mỏ được mở cửa trở lại để công nhân tìm kiếm một kho vàng. Họ không biết rằng lũ nhện khổng lồ đã chọn các mỏ than làm nơi cư trú và nhanh chóng bị chúng ăn thịt. Do các hầm mỏ trong thị trấn đều kết nối với nhau nên nhện khổng lồ đồng loạt xuất hiện ở nhiều nơi trong thị trấn.